制药纯化水设备中的连续微生物控制法

工艺水系统通常应用连续的方法控制微生物,并进行周期性消毒。本节讨论采用连续的 方法控制微生物生长。

A. “热”系统

防止细菌生长的最有效和最可靠的方法是在高于细菌易存活的温度下操作。如果分配系 统维持在热状态下，常规的消毒可以取消。

系统在80°C的温度下操作，有很多的历史数据表明在这种条件下能防止微生物生长。目 前，很多公司在70°C的温度下验证水系统。在较低的温度下操作的优点包括节约能源、对人 的伤害风险低、减少红锈的生成。系统在这个范围内的较高温度下操作在微生物污染方面具 有更高的安全性。在80C以下的有效性必须在实例的基础上用检测数据来证明。

需要注意的是，这个温度范围不会去除内毒素。当内毒素是我们所关注的问题时,必须通 过设计合理的处理系统来去除它。

B. “冷”系统

在这个例子中用“冷”这个词的意思是指一个系统维持在足够低的温度下来抑制微生物 生长。虽然这被证明是有效的,但是其需要能耗及与其相关的成本，对这种类型的系统总的来 说操作成本是很高的。通常情况下广冷”系统是在4°C到10°C＜我国药典附录中提及的是低于 4°C＞的温度下操作。在15°C以下微生物的生长率明显降低,因此与常温系统相比，冷系统的 消毒频率可能要降低。特定温度下的有效性与否,在任何特殊系统中相关的消毒频率必须在 实例的基础上通过统计分析来确定。

C. “常温"系统

任何制药用水系统的循环温度都是通过需要达到的微生物标准或需要达到的使用温度 来确定的。在行业中，“常温”的纯化水系统通常使用臭氧和/或热水消毒，与“热”或“冷” 系统相比，通常需要较低的生命周期成本，并且还减少了能量消耗。然而,在没有提高系统消毒 水平的情况下，在储罐和分配循环中缺少温度控制会导致系统内生物膜的形成,偶尔或不可预 测地产生微生物不符合规定的水，以及导致不在计划内的水系统停机。

D. 臭氧

臭氧能有效的控制微生物。它是一种强氧化剂，与有机体发生化学反应并杀死它们。消 灭这些有机物而产生有机化合物，臭氧可能会进一步退化,最后变成二氧化碳。臭氧作为氧化 剂其氧化性是氯的两倍，需要不断地加入来维持浓度。

在任何药典规定用水系统和大多数其它应用中，我们希望使用点的水完全没有臭氧。臭 氧一般通过紫外线辐射来去除。254纳米的紫外线能把臭氧转变成氧气。较普遍的设计是维 持储罐中臭氧浓度在0.02ppm到O.lppm之间，在分配环路的起始端用紫外线辐射去除臭氧。 为了对环路本身进行消毒，紫外线在不用时可以关掉，臭氧会在环路中循环。破坏臭氧所需要 的紫外线量一般是控制微生物需要量的2到3倍。应该做测试来证明在使用点没有臭氧。

E. 紫外线

紫外线经证明能减少储存和分配系统中微生物数量。紫外线波长在200到300纳米的时 候有杀菌能力，这个波长范围低于可见光谱。紫外线使DNA失去活性来减少微生物。紫外线 经常被认为是杀菌装置，但实际上不是。光线的有效性取决于它作用的水的质量、光线的强 度、水的流速、接触时间和细菌存在的类型。

F. 过滤

与其它的微粒物质一起,细菌和内毒素可以通过过滤去除。过滤的介质可能是微滤（2〜 0.07微米）也可能是超滤（0.1〜0.005微米）这样的数值范围。必须保持这些过滤器的完整 性。

（1）微孔过滤

微孔过滤包括使用筒式过滤器，折叠式过滤器,和错流过滤膜元件。这些过滤器能去除 100微米到0.1微米大小的微粒。筒式和折叠式过滤器允许水从垂直于水流方向的滤芯纤维 壁流过。由于过滤器的孔径较小,微粒被截留在过滤器的外壁，或在过滤器内部（筒式过滤器）。 经过一段时间后,过滤器里充满了微粒，需要更换一个新的滤芯。

（2）超滤

超滤可以用来从水源中去除有机物和细菌，还有病毒和热源。过滤一般从0.1微米到0.01 微米。错流超滤强制使水平行地流过过滤介质，太大的微粒通不过膜元件，在浓水流中排出系 统（一般是进水流的5〜10%）。这允许过滤器进行自清洗并消除了要经常更换膜元件的需要。 这种类型的过滤可以应用在特定情况下储罐后面的“维护”措施。

一般而言，对于任何的纯水系统而言，不推荐使用储罐后面的过滤。这是考虑到了在过滤 器的前面的一侧细菌会繁殖，虽然过滤器的孔径在理论上比细菌的大小要小，但最终在过滤器 后面一侧可能还会发现细菌。另外的顾虑是过滤器潜在的滋生物聚集,这可能增加了微生物 生长的机会。然而，循环泵后面的过滤器有时应用于水系统当中。系统设计应以所获得的储 罐前的水质为基础。不能依靠储罐后面的过滤器对水进行纯化处理。

G.循环

大多数新的水系统的分配是用一个循环回路。循环的主要目的是减少微生物的生长或微 生物附着在系统表面的机会。虽然这个方法不被广泛认可，但是我们认为与水的湍流相结合 的剪切力可以抑制滋生物的聚集和细菌在表面的附着。要达到此效果的流速通常认为是要超 过3ft/sec（0.9米/秒）或雷诺数大于2100o如果在短期内水的使用次数高，流速可能会下降，只 要使系统维持在正压下就不会对系统产生影响。在热和冷系统中，循环也是用来使整个系统 维持在适当的温度。

研究表明去除生物膜需要的流速要高于实际水系统的流速（高于15ft/sec）_o然而，高的 流速（5ft/sec或更高）结合使用抗菌剂，如臭氧或氯，可能在很长的时间内能有效地去除生物膜。

如果对分支的长度有限制，在短的分支管段的端头可以维持在湍流状态。这个限制的长 度随着分支管段直径的不同而不同，受主管道直径的影响较小。按照经验法则，最大死角是6 倍分支管道直径。这个经验法则对于在大的主管上有小的分支的情况下可能很难达到，这可 能会导致不能接受的长死角。基于超过广泛应用的经验法则上考虑，认识到把死角作为一个

关注的区域，并通过采用适当的措施在最初的设计或在如果是不可避免的情况下，实行特别的 规定进行说明来防止死角是非常重要的。其他的要考虑的因素包括操作温度，主管内的流速 和使用频率（如果死角是一个使用点）。